一文读懂 黑色素瘤的（原先）辅助治疗

荷兰外科监管学术研究所的 van Zeijl 现阶段对卵巢癌的（上新）专用疗法进行了系统设计综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人临死于卵巢癌，其生育率仍逐年上升，目前 IIa-c 期和 III 期眼疾人的 5 年肉食动物率都为 55～80% 和 40～78%，IV 期眼疾人的 1 年肉食动物率为 35～62%。对于 I-IIIb 期眼疾人，疗法仍是疗法的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用疗法都很难进一步大幅提高肉食动物率，必须借助专用疗法技术手段。

系统设计靶向疗法和自体疗法已被断定有效，学术研究者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可缝合卵巢癌的关的 II/III 期化疗，以评估（上新）专用疗法对持续性卵巢癌的。

专用疗法

专用疗法的化疗主要集当中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物率 ≤ 50% 的 III 期术后的眼疾人，以外化疗针对持续性 II 期眼疾人或 IV 期眼疾人。疗法方式还包括化疗、自体疗法、介导、疫苗接种、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见三幅 1）。

三幅 1 卵巢癌系统设计疗法的发展

1． 化疗

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性卵巢癌的标准规范疗法设计方案，当中位肉食动物为 5.6～11 月。由于既往学术研究样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 自体疗法

自体疗法是通过抑制眼疾人自体系统设计、增强自体反之亦然来对抑止胃癌，运用前景极好。由于卵巢癌是自体原性最强的胃癌之一，近数十年该领域学术研究为广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被批准后主要用途专用疗法，2011 年开始自体缓冲区类固醇逐渐应运而生，这些自体疗法有极低的底物率、更长的无眼疾肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 介导

IFNa 疗法晚期卵巢癌的效果并未得到断定，FDA 批准后 IFNa 主要用途专用疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对照 试制（RCT），该试制辨识高浓度 IFNa 都能加长无开刀肉食动物（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相比较极小（n = 280）且学术研究辨识类固醇神经毒素很强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能断定 IFNa 能加长远期无转移肉食动物（DMFS）和 OS。

该类固醇发挥作用争议的另一个因素就是其严重的神经毒素效用严重降低了眼疾人的肉食动物能量密度。未来学术研究应致力于识别受益于 IFN 疗法的亚组这群人，以避免无受惠这群人接受不必要的疗法。目前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型眼疾人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已进行时的持续性卵巢癌专用疗法的 III 期化疗

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b对照通过观察性学术研究终点OS, RFS, QoL, 神经毒素状况R进行时时间段20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹哌

对照1年高浓度改组IFN-a 2b终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

状况

C

进行时时间段

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹哌

对照

阿司匹林

终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

状况

F

进行时时间段

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母哌

对照

1 年高浓度改组 IFN-a 2b

终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

状况

R

进行时时间段

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母哌

对照

阿司匹林

终点

OS, RFS

状况

R

进行时时间段

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹哌和阿司匹林匹配纳武哌

对照

1 年纳武哌和阿司匹林匹配伊匹哌

终点

OS, RFS

状况

C

进行时时间段

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

对照

阿司匹林

终点

OS, RFS, QoL, 安全性

状况

C

进行时时间段

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理方式

1 年逾拉菲尼或曲美替尼

对照

阿司匹林

终点

OS, RFS, 安全性

状况

C

进行时时间段

2018

备注

R-招募，C-暂停，F-进行时，PEG-聚乙二醇化，IFN-介导，

OS-总肉食动物，RFS-无开刀肉食动物，QoL-肉食动物疗法

2) 疫苗接种

卵巢癌疫苗接种可抑制持续性的自体细胞以阻挡转移。卵巢癌细胞核解读多种不同的关的抑止原，最单纯的疫苗接种是能包含所有关的抑止原供抑止原递呈细胞核（APC）识别并抑制充分的自体反之亦然。更早抑止原互补和抑制的自体抑制相比较较弱，此时疫苗接种可能更好地发挥效用。

利用自细胞分裂核激发的疫苗接种是典型的个体化疗法，但混合物这些疫苗接种耗时很长，这给同种亦然疫苗接种的运用留给了空间。既往化疗辨识目前的同种亦然疫苗接种的佳，有些甚至可能有害，而自体疫苗接种前景极好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体细胞体状细胞核（DC）疗法 III/IV 期术后眼疾人，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 眼疾人无眼疾肉食动物且超过 50% 的眼疾人存活。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞核神经毒素 T 细胞核关的抑止原 4（CTLA-4）是自体缓冲区特异性类固醇，CTLA-4 联结 APC 能抑制 T 细胞核功能，进而削弱眼疾人自身的自体细胞。伊匹哌可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 细胞核再进一步生和抑制。外科医师需要警惕伊匹哌的副效用，最常见的不顺底物还包括头痛、脑膜炎、遗传性系统设计依赖性（如垂体机能升高、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲累。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均辨识伊匹哌显著大幅提高 III-IV 期眼疾人当中位 OS，28.5% 的眼疾人疾眼疾得到了控制。因此欧洲食品该机构（EMA）于 2011 年批准后伊匹哌主要用途 III 和 IV 期不可缝合卵巢癌眼疾人的疗法。目前有数项化疗仍在进行，以学术研究不同浓度伊匹哌针对不同依此眼疾人的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

一般而言丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 多种不同，也是细胞核表面的 T 细胞核共抑制特异性。正常组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后都能抑制过度的自体反之亦然，维持自体耐受。卵巢癌细胞核解读 PD-L1 都能抑制 T 细胞核再进一步生和抑制，抑止 PD-1 抑止体都能阻断这一效用。

相比伊匹哌，抑止 PD-1 抑止体的副效用较少再进一步次发生但神经毒素颇为，主要的副效用还包括头痛、脑膜炎、肝炎甚至肝衰竭、遗传性疾眼疾、肾炎、肾功能升高以及溃疡、瘙痒症等皮凝神经毒素底物。

2015 年 EMA 批准后抑止 PD-1 抑止体纳武哌和帕母哌主要用途疗法不可缝合的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 批准后协同运用纳武哌和伊匹哌疗法晚期卵巢癌。学术研究断定纳武哌显著大幅提高 BRAF 野生型眼疾人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的化疗比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体主要用途可缝合晚期卵巢癌眼疾人的，目前试制仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的卵巢癌眼疾人发挥作用 BRAF 突变，突变与年均有关。抑制的赖氨酸激酶 BRAF 通过抑制丝裂原再进一步生蛋白激酶（MAPK）通路在细胞核抑制当中发挥举足轻重效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的色氨酸激酶。

学术研究辨识 BRAF 类固醇威罗菲尼和逾拉菲尼都能其才会 III-IV 期 BRAF 突变的眼疾人激发浓烈的反之亦然，但 6～8 月后眼疾人才会出现抗药性和疾眼疾进展，这种抗药性以外是由于 BRAF 再进一步抑制或 MEK 突变（参见三幅 2）。

协同运用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇都能加长 PFS 和 OS，增加底物率。常见的类固醇依赖性还包括关节痛、疲累、脱发、舒服和头痛，BRAF 类固醇还能其才会凝损害，如溃疡、光敏、过度角化，甚至皮凝。

三幅 2 BRAF 类固醇再进一步次发生抗药性的数学模型

上新专用疗法

上新专用疗法不仅能改善实体的预后，还能大幅提高疗法缝合率和局部控制率，其都能通过监测底物和术后眼疾理进行评估，对上新专用疗法不反之亦然的眼疾人可以改用更合适的处理方式。持续性卵巢癌的上新专用疗法还处在更早阶段，以自体疗法都是以，还包括介导、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，关的化疗仍在进行当中。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被批准后主要用途疗法晚期卵巢癌。T-VEC 都能在细胞核当中复制并激发这些细胞核激发肝细胞核-细胞才会核集落激发表征（GM-CSF），当这些细胞核混合物时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）专用疗法在晚期卵巢癌的极好引致了为广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期化疗的验证结果，鉴于前期试制通过观察到的不顺事件严重影响眼疾人生活能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要推崇肉食动物能量密度的评估。

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编辑： 汪宇慧